Barcelone [Espagne], Le fait que les personnes atteintes de diabète de type 2 aient une glycémie à jeun élevée est l'un des facteurs les plus déroutants pour eux. Cela est dû au fait que chez ces individus insulinorésistants, le foie produit du glucose, un processus qui soulève encore de nombreuses questions sans réponse pour les scientifiques.
Les développements les plus significatifs dans nos connaissances sur ce mécanisme sont maintenant présentés dans un article de synthèse publié dans la revue Trends in Endocrinology & Metabolism. Dans la lutte contre le diabète sucré de type 2, classé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) parmi les pandémies du XXIe siècle, il contribue également à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.
L'Institut de Biomédecine de l'UB (IBUB), l'Institut de Recherche Sant Joan de Deu (IRSJD), la Faculté de Pharmacie et des Sciences Alimentaires de l'Université de Barcelone, le Réseau du Centre de Recherche Biomédicale sur le Diabète et les Maladies Métaboliques Associées (CIBERDEM), et Le professeur Manuel Vazquez-Carrera est le responsable de l'étude. Les experts Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar et Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) ainsi que le professeur Walter Wahli de l'Université de Lausanne (Suisse) participent aux travaux.Le diabète sucré de type 2 est une maladie chronique de plus en plus courante qui entraîne des niveaux élevés de glucose circulant – le carburant énergétique cellulaire – en raison d’une réponse insulinique déficiente dans le corps. Elle peut causer de graves lésions aux organes et on estime qu’elle est sous-diagnostiquée chez un pourcentage élevé de la population touchée dans le monde.
Chez les patients, la voie de synthèse du glucose dans le foie (gluconéogenèse) est hyperactivée, un processus qui peut être contrôlé par des médicaments tels que la metformine. "Récemment, de nouveaux facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse hépatique ont été identifiés. Par exemple, une étude de notre groupe a révélé que le facteur de différenciation de la croissance (GDF15) réduit les niveaux de protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique", explique le professeur Manuel Vazquez-Carrera, du Département de Pharmacologie, Toxicologie et Chimie Thérapeutique de l'UB.
Pour progresser dans la lutte contre cette pathologie, il sera également nécessaire d'étudier plus avant des voies telles que le TGF-b, impliqué dans la progression de la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), une pathologie très répandue qui coexiste souvent avec un diabète sucré de type 2. "Le TGF-b joue un rôle très important dans la progression de la fibrose hépatique et est devenu l'un des facteurs les plus importants pouvant contribuer à une augmentation de la gluconéogenèse hépatique et, par conséquent, au diabète sucré de type 2. Par conséquent, étudier l'implication du TGF-b La voie b dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique pourrait contribuer à un meilleur contrôle glycémique", souligne Vazquez-Carrera.Cependant, agir sur un seul facteur pour améliorer la régulation de la gluconéogenèse ne semble pas être une stratégie thérapeutique suffisante pour contrôler adéquatement la maladie.
"Il serait important de pouvoir concevoir des thérapies combinées qui pourraient prendre en compte les différents facteurs impliqués pour améliorer l'approche du diabète sucré de type 2", explique Vazquez-Carrera.
"Il existe aujourd'hui plusieurs molécules -- TGF-b, TOX3, TOX4, etc. -- qui pourraient être considérées comme des cibles thérapeutiques pour concevoir de futures stratégies visant à améliorer le bien-être des patients. Leur efficacité et leur sécurité détermineront leur succès thérapeutique. Nous ne pouvons pas perdre de vue que le contrôle de la suractivation de la gluconéogenèse hépatique dans le diabète sucré de type 2 présente une difficulté supplémentaire : c'est une voie clé pour rendre le glucose disponible dans les situations de jeûne, elle est finement modulée par de nombreux facteurs, ce qui rend la régulation difficile", a-t-il déclaré. ajoute.Fait intéressant, d’autres facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse ont également été identifiés chez des patients hospitalisés avec le COVID-19 qui présentaient des taux de glucose élevés. "L'hyperglycémie était très répandue chez les patients hospitalisés avec le COVID-19, ce qui semble être lié à la capacité du SARS-CoV-2 à induire l'activité des protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique", note l'expert.
Les mécanismes d’action de la metformine, le médicament le plus couramment prescrit pour le traitement du diabète de type 2, qui réduit la gluconéogenèse hépatique, ne sont pas encore entièrement compris. On a maintenant découvert que le médicament diminue la gluconéogenèse via l'inhibition du complexe IV de la chaîne de transport d'électrons mitochondriaux. Il s'agit d'un mécanisme indépendant des effets classiques connus jusqu'à présent par l'activation de la protéine AMPK, capteur du métabolisme énergétique de la cellule.
"L'inhibition de l'activité du complexe mitochondrial IV par la metformine - et non le complexe I comme on le pensait auparavant - réduit la disponibilité des substrats nécessaires à la synthèse hépatique du glucose", explique Vazquez-Carrera.En outre, la metformine peut également réduire la gluconéogenèse grâce à ses effets sur l’intestin, entraînant des changements qui atténuent finalement la production hépatique de glucose dans le foie. "Ainsi, la metformine augmente l'absorption et l'utilisation du glucose dans l'intestin et génère des métabolites capables d'inhiber la gluconéogenèse lorsqu'ils atteignent le foie via la veine porte. Enfin, la metformine stimule également la sécrétion de GLP-1 dans l'intestin, un peptide inhibiteur de la gluconéogenèse hépatique. cela contribue à son effet antidiabétique", a-t-il expliqué.
Les développements les plus significatifs dans nos connaissances sur ce mécanisme sont maintenant présentés dans un article de synthèse publié dans la revue Trends in Endocrinology & Metabolism. Dans la lutte contre le diabète sucré de type 2, classé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) parmi les pandémies du XXIe siècle, il contribue également à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.
L'Institut de Biomédecine de l'UB (IBUB), l'Institut de Recherche Sant Joan de Deu (IRSJD), la Faculté de Pharmacie et des Sciences Alimentaires de l'Université de Barcelone, le Réseau du Centre de Recherche Biomédicale sur le Diabète et les Maladies Métaboliques Associées (CIBERDEM), et Le professeur Manuel Vazquez-Carrera est le responsable de l'étude. Les experts Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar et Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) ainsi que le professeur Walter Wahli de l'Université de Lausanne (Suisse) participent aux travaux.Le diabète sucré de type 2 est une maladie chronique de plus en plus courante qui entraîne des niveaux élevés de glucose circulant – le carburant énergétique cellulaire – en raison d’une réponse insulinique déficiente dans le corps. Elle peut causer de graves lésions aux organes et on estime qu’elle est sous-diagnostiquée chez un pourcentage élevé de la population touchée dans le monde.
Chez les patients, la voie de synthèse du glucose dans le foie (gluconéogenèse) est hyperactivée, un processus qui peut être contrôlé par des médicaments tels que la metformine. "Récemment, de nouveaux facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse hépatique ont été identifiés. Par exemple, une étude de notre groupe a révélé que le facteur de différenciation de la croissance (GDF15) réduit les niveaux de protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique", explique le professeur Manuel Vazquez-Carrera, du Département de Pharmacologie, Toxicologie et Chimie Thérapeutique de l'UB.
Pour progresser dans la lutte contre cette pathologie, il sera également nécessaire d'étudier plus avant des voies telles que le TGF-b, impliqué dans la progression de la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), une pathologie très répandue qui coexiste souvent avec un diabète sucré de type 2. "Le TGF-b joue un rôle très important dans la progression de la fibrose hépatique et est devenu l'un des facteurs les plus importants pouvant contribuer à une augmentation de la gluconéogenèse hépatique et, par conséquent, au diabète sucré de type 2. Par conséquent, étudier l'implication du TGF-b La voie b dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique pourrait contribuer à un meilleur contrôle glycémique", souligne Vazquez-Carrera.Cependant, agir sur un seul facteur pour améliorer la régulation de la gluconéogenèse ne semble pas être une stratégie thérapeutique suffisante pour contrôler adéquatement la maladie.
"Il serait important de pouvoir concevoir des thérapies combinées qui pourraient prendre en compte les différents facteurs impliqués pour améliorer l'approche du diabète sucré de type 2", explique Vazquez-Carrera.
"Il existe aujourd'hui plusieurs molécules -- TGF-b, TOX3, TOX4, etc. -- qui pourraient être considérées comme des cibles thérapeutiques pour concevoir de futures stratégies visant à améliorer le bien-être des patients. Leur efficacité et leur sécurité détermineront leur succès thérapeutique. Nous ne pouvons pas perdre de vue que le contrôle de la suractivation de la gluconéogenèse hépatique dans le diabète sucré de type 2 présente une difficulté supplémentaire : c'est une voie clé pour rendre le glucose disponible dans les situations de jeûne, elle est finement modulée par de nombreux facteurs, ce qui rend la régulation difficile", a-t-il déclaré. ajoute.Fait intéressant, d’autres facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse ont également été identifiés chez des patients hospitalisés avec le COVID-19 qui présentaient des taux de glucose élevés. "L'hyperglycémie était très répandue chez les patients hospitalisés avec le COVID-19, ce qui semble être lié à la capacité du SARS-CoV-2 à induire l'activité des protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique", note l'expert.
Les mécanismes d’action de la metformine, le médicament le plus couramment prescrit pour le traitement du diabète de type 2, qui réduit la gluconéogenèse hépatique, ne sont pas encore entièrement compris. On a maintenant découvert que le médicament diminue la gluconéogenèse via l'inhibition du complexe IV de la chaîne de transport d'électrons mitochondriaux. Il s'agit d'un mécanisme indépendant des effets classiques connus jusqu'à présent par l'activation de la protéine AMPK, capteur du métabolisme énergétique de la cellule.
"L'inhibition de l'activité du complexe mitochondrial IV par la metformine - et non le complexe I comme on le pensait auparavant - réduit la disponibilité des substrats nécessaires à la synthèse hépatique du glucose", explique Vazquez-Carrera.En outre, la metformine peut également réduire la gluconéogenèse grâce à ses effets sur l’intestin, entraînant des changements qui atténuent finalement la production hépatique de glucose dans le foie. "Ainsi, la metformine augmente l'absorption et l'utilisation du glucose dans l'intestin et génère des métabolites capables d'inhiber la gluconéogenèse lorsqu'ils atteignent le foie via la veine porte. Enfin, la metformine stimule également la sécrétion de GLP-1 dans l'intestin, un peptide inhibiteur de la gluconéogenèse hépatique. cela contribue à son effet antidiabétique", a-t-il expliqué.
