Californie [États-Unis], En partie à cause de sa résistance fréquente aux traitements, le cancer du pancréas est une tumeur maligne particulièrement agressive et difficile à traiter. Cette résistance est liée à la composition chimique des tissus environnants ainsi qu'à la rigidité physique des tissus autour des cellules malignes, selon une étude de Stanford.
Leurs recherches démontrent que cette résistance peut être surmontée et identifient des cibles possibles pour de nouveaux traitements contre le cancer du pancréas. Il a été publié dans Nature Materials.
"Nous avons découvert qu'un tissu plus rigide peut rendre les cellules cancéreuses du pancréas résistantes à la chimiothérapie, tandis qu'un tissu plus mou rend les cellules cancéreuses plus sensibles à la chimiothérapie", a déclaré Sarah Heilshorn, professeur de science et d'ingénierie des matériaux à Stanford et auteur principal de l'article. "Ces résultats suggèrent une nouvelle direction passionnante pour le développement futur de médicaments visant à surmonter la chimiorésistance, qui constitue un défi clinique majeur dans le cancer du pancréas."Les chercheurs ont concentré leurs efforts sur l’adénocarcinome canalaire pancréatique, un cancer qui prend naissance dans les cellules tapissant les canaux du pancréas et représente 90 % des cas de cancer du pancréas. Dans ces cancers, le réseau de matériaux entre les cellules, appelé matrice extracellulaire, devient nettement plus rigide. Les scientifiques ont émis l’hypothèse que ce matériau rigide agit comme un blocage physique, empêchant les médicaments de chimiothérapie d’atteindre les cellules cancéreuses, mais les traitements basés sur cette idée n’ont pas été efficaces chez l’homme.
Heilshorn a travaillé avec le doctorant Bauer LeSavage, auteur principal de l'article, pour développer un nouveau système permettant d'étudier ces modifications de la matrice extracellulaire et de mieux comprendre leur impact sur les cellules cancéreuses du pancréas. Ils ont conçu des matériaux tridimensionnels imitant les propriétés biochimiques et mécaniques des tumeurs pancréatiques et des tissus pancréatiques sains, et les ont utilisés pour cultiver des cellules de patients atteints d'un cancer du pancréas, qu'ils ont reçus de Calvin Kuo, professeur Maureen Lyles D'Ambrogio à Stanford Medicine. .
"Nous avons créé une matrice de conception qui nous permettrait de tester l'idée selon laquelle ces cellules cancéreuses pourraient réagir aux signaux chimiques et aux propriétés mécaniques de la matrice qui les entoure", a déclaré Heilshorn.Grâce à leur nouveau système, les chercheurs ont activé sélectivement certains types de récepteurs dans les cellules cancéreuses et ajusté les propriétés chimiques et physiques de leur matrice de conception. Ils ont découvert que le cancer du pancréas avait besoin de deux éléments pour devenir résistant à la chimiothérapie : une matrice extracellulaire physiquement rigide et de grandes quantités d'acide hyaluronique - un polymère qui aide à rigidifier la matrice extracellulaire et interagit avec les cellules via un récepteur appelé CD44.
Initialement, les cellules cancéreuses du pancréas, dans une matrice rigide remplie d’acide hyaluronique, ont répondu à la chimiothérapie. Mais après un certain temps dans ces conditions, les cellules cancéreuses sont devenues résistantes à la chimiothérapie : elles ont fabriqué des protéines dans la membrane cellulaire qui pouvaient rapidement expulser les médicaments de chimiothérapie avant qu'ils ne puissent agir. Les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient inverser cette évolution en déplaçant les cellules vers une matrice plus molle (même si celle-ci était encore riche en acide hyaluronique) ou en bloquant le récepteur CD44 (même si la matrice était encore rigide).
"Nous pouvons ramener les cellules à un état où elles sont sensibles à la chimiothérapie", a déclaré Heilshorn. "Cela suggère que si nous pouvons perturber la signalisation de raideur qui se produit via le récepteur CD44, nous pourrions rendre le cancer du pancréas des patients traitable par chimiothérapie normale."La découverte que les cellules cancéreuses du pancréas interagissent avec la matrice rigide qui les entoure via les récepteurs CD44 a été une surprise, a déclaré Heilshorn. D'autres cancers peuvent être affectés par les propriétés mécaniques de la matrice extracellulaire, mais ces interactions fonctionnent généralement via une classe différente de récepteurs appelés intégrines.
"Nous avons montré que les cellules cancéreuses du pancréas n'utilisaient pas vraiment de récepteurs d'intégrines dans nos matériaux", a déclaré Heilshorn. "C'est important, car si vous souhaitez concevoir un médicament pour resensibiliser les cellules d'un patient à la chimiothérapie, vous devez savoir avec quelle voie biologique interférer."
Heilshorn et ses collègues continuent d'étudier le récepteur CD44 et la chaîne d'événements qui suit son activation dans une cellule cancéreuse. Plus ils pourront en révéler sur les mécanismes biologiques qui conduisent à la chimiorésistance, plus il sera facile pour les développeurs de médicaments de trouver un moyen de perturber le processus.Les chercheurs travaillent également à améliorer leur modèle de culture cellulaire, en ajoutant de nouveaux types de cellules pour mieux imiter l’environnement autour d’une tumeur et en le peaufinant pour étudier d’autres propriétés mécaniques au-delà de la rigidité. En plus d’ouvrir de nouvelles voies pour traiter la chimiorésistance du cancer du pancréas, les chercheurs espèrent que ces travaux mettent en évidence le rôle potentiel de la matrice extracellulaire dans la progression du cancer et l’importance d’utiliser des modèles réalistes pour trouver des traitements.
"Lorsque nous concevons des chimiothérapies, nous devrions tester nos cultures dans des matrices pertinentes pour un patient", a déclaré Heilshorn. "Parce que c'est important : la façon dont les cellules réagissent aux médicaments dépend de la matrice qui les entoure."
Leurs recherches démontrent que cette résistance peut être surmontée et identifient des cibles possibles pour de nouveaux traitements contre le cancer du pancréas. Il a été publié dans Nature Materials.
"Nous avons découvert qu'un tissu plus rigide peut rendre les cellules cancéreuses du pancréas résistantes à la chimiothérapie, tandis qu'un tissu plus mou rend les cellules cancéreuses plus sensibles à la chimiothérapie", a déclaré Sarah Heilshorn, professeur de science et d'ingénierie des matériaux à Stanford et auteur principal de l'article. "Ces résultats suggèrent une nouvelle direction passionnante pour le développement futur de médicaments visant à surmonter la chimiorésistance, qui constitue un défi clinique majeur dans le cancer du pancréas."Les chercheurs ont concentré leurs efforts sur l’adénocarcinome canalaire pancréatique, un cancer qui prend naissance dans les cellules tapissant les canaux du pancréas et représente 90 % des cas de cancer du pancréas. Dans ces cancers, le réseau de matériaux entre les cellules, appelé matrice extracellulaire, devient nettement plus rigide. Les scientifiques ont émis l’hypothèse que ce matériau rigide agit comme un blocage physique, empêchant les médicaments de chimiothérapie d’atteindre les cellules cancéreuses, mais les traitements basés sur cette idée n’ont pas été efficaces chez l’homme.
Heilshorn a travaillé avec le doctorant Bauer LeSavage, auteur principal de l'article, pour développer un nouveau système permettant d'étudier ces modifications de la matrice extracellulaire et de mieux comprendre leur impact sur les cellules cancéreuses du pancréas. Ils ont conçu des matériaux tridimensionnels imitant les propriétés biochimiques et mécaniques des tumeurs pancréatiques et des tissus pancréatiques sains, et les ont utilisés pour cultiver des cellules de patients atteints d'un cancer du pancréas, qu'ils ont reçus de Calvin Kuo, professeur Maureen Lyles D'Ambrogio à Stanford Medicine. .
"Nous avons créé une matrice de conception qui nous permettrait de tester l'idée selon laquelle ces cellules cancéreuses pourraient réagir aux signaux chimiques et aux propriétés mécaniques de la matrice qui les entoure", a déclaré Heilshorn.Grâce à leur nouveau système, les chercheurs ont activé sélectivement certains types de récepteurs dans les cellules cancéreuses et ajusté les propriétés chimiques et physiques de leur matrice de conception. Ils ont découvert que le cancer du pancréas avait besoin de deux éléments pour devenir résistant à la chimiothérapie : une matrice extracellulaire physiquement rigide et de grandes quantités d'acide hyaluronique - un polymère qui aide à rigidifier la matrice extracellulaire et interagit avec les cellules via un récepteur appelé CD44.
Initialement, les cellules cancéreuses du pancréas, dans une matrice rigide remplie d’acide hyaluronique, ont répondu à la chimiothérapie. Mais après un certain temps dans ces conditions, les cellules cancéreuses sont devenues résistantes à la chimiothérapie : elles ont fabriqué des protéines dans la membrane cellulaire qui pouvaient rapidement expulser les médicaments de chimiothérapie avant qu'ils ne puissent agir. Les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient inverser cette évolution en déplaçant les cellules vers une matrice plus molle (même si celle-ci était encore riche en acide hyaluronique) ou en bloquant le récepteur CD44 (même si la matrice était encore rigide).
"Nous pouvons ramener les cellules à un état où elles sont sensibles à la chimiothérapie", a déclaré Heilshorn. "Cela suggère que si nous pouvons perturber la signalisation de raideur qui se produit via le récepteur CD44, nous pourrions rendre le cancer du pancréas des patients traitable par chimiothérapie normale."La découverte que les cellules cancéreuses du pancréas interagissent avec la matrice rigide qui les entoure via les récepteurs CD44 a été une surprise, a déclaré Heilshorn. D'autres cancers peuvent être affectés par les propriétés mécaniques de la matrice extracellulaire, mais ces interactions fonctionnent généralement via une classe différente de récepteurs appelés intégrines.
"Nous avons montré que les cellules cancéreuses du pancréas n'utilisaient pas vraiment de récepteurs d'intégrines dans nos matériaux", a déclaré Heilshorn. "C'est important, car si vous souhaitez concevoir un médicament pour resensibiliser les cellules d'un patient à la chimiothérapie, vous devez savoir avec quelle voie biologique interférer."
Heilshorn et ses collègues continuent d'étudier le récepteur CD44 et la chaîne d'événements qui suit son activation dans une cellule cancéreuse. Plus ils pourront en révéler sur les mécanismes biologiques qui conduisent à la chimiorésistance, plus il sera facile pour les développeurs de médicaments de trouver un moyen de perturber le processus.Les chercheurs travaillent également à améliorer leur modèle de culture cellulaire, en ajoutant de nouveaux types de cellules pour mieux imiter l’environnement autour d’une tumeur et en le peaufinant pour étudier d’autres propriétés mécaniques au-delà de la rigidité. En plus d’ouvrir de nouvelles voies pour traiter la chimiorésistance du cancer du pancréas, les chercheurs espèrent que ces travaux mettent en évidence le rôle potentiel de la matrice extracellulaire dans la progression du cancer et l’importance d’utiliser des modèles réalistes pour trouver des traitements.
"Lorsque nous concevons des chimiothérapies, nous devrions tester nos cultures dans des matrices pertinentes pour un patient", a déclaré Heilshorn. "Parce que c'est important : la façon dont les cellules réagissent aux médicaments dépend de la matrice qui les entoure."
