California [EE.UU.], debido en parte a su frecuente resistencia al tratamiento, el cáncer de páncreas es una neoplasia maligna especialmente agresiva y difícil de tratar. Según un estudio de Stanford, esta resistencia está relacionada con la composición química del tejido circundante, así como con la rigidez física del tejido alrededor de las células malignas.
Su investigación demuestra que esta resistencia puede superarse e identifica posibles objetivos para tratamientos novedosos para el cáncer de páncreas. Fue publicado en Materiales de la naturaleza.
"Descubrimos que un tejido más rígido puede hacer que las células de cáncer de páncreas se vuelvan resistentes a la quimioterapia, mientras que un tejido más blando hace que las células cancerosas respondan mejor a la quimioterapia", dijo Sarah Heilshorn, profesora de ciencia e ingeniería de materiales en Stanford y autora principal del artículo. "Estos resultados sugieren una nueva dirección emocionante para el desarrollo futuro de fármacos que ayuden a superar la quimiorresistencia, que es un desafío clínico importante en el cáncer de páncreas".Los investigadores centraron sus esfuerzos en el adenocarcinoma ductal de páncreas, un cáncer que comienza en las células que recubren los conductos del páncreas y representa el 90% de los casos de cáncer de páncreas. En estos cánceres, la red de materiales entre las células, conocida como matriz extracelular, se vuelve notablemente más rígida. Los científicos han teorizado que este material rígido actúa como un bloqueo físico, impidiendo que los medicamentos de quimioterapia lleguen a las células cancerosas, pero los tratamientos basados en esta idea no han sido efectivos en humanos.
Heilshorn trabajó con el estudiante de doctorado Bauer LeSavage, autor principal del artículo, para desarrollar un nuevo sistema para estudiar estos cambios en la matriz extracelular y comprender mejor su impacto en las células del cáncer de páncreas. Diseñaron materiales tridimensionales que imitaban las propiedades bioquímicas y mecánicas tanto de los tumores pancreáticos como de los tejidos sanos del páncreas, y los utilizaron para cultivar células de pacientes con cáncer de páncreas, que recibieron de Calvin Kuo, profesor Maureen Lyles D'Ambrogio en Stanford Medicine. .
"Creamos una matriz de diseño que nos permitiría probar la idea de que estas células cancerosas podrían estar respondiendo a las señales químicas y propiedades mecánicas de la matriz que las rodea", dijo Heilshorn.Utilizando su nuevo sistema, los investigadores activaron selectivamente ciertos tipos de receptores en las células cancerosas y ajustaron las propiedades químicas y físicas de su matriz de diseño. Descubrieron que el cáncer de páncreas necesitaba dos cosas para volverse resistente a la quimioterapia: una matriz extracelular físicamente rígida y altas cantidades de ácido hialurónico, un polímero que ayuda a endurecer la matriz extracelular e interactúa con las células a través de un receptor llamado CD44.
Inicialmente, las células de cáncer de páncreas en una matriz rígida llena de ácido hialurónico respondieron a la quimioterapia. Pero después de algún tiempo en estas condiciones, las células cancerosas se volvieron resistentes a la quimioterapia: produjeron proteínas en la membrana celular que podían bombear rápidamente los medicamentos de quimioterapia antes de que pudieran surtir efecto. Los investigadores descubrieron que podían revertir este desarrollo moviendo las células a una matriz más blanda (incluso si todavía tenía un alto contenido de ácido hialurónico) o bloqueando el receptor CD44 (incluso si la matriz todavía estaba rígida).
"Podemos revertir las células a un estado en el que sean sensibles a la quimioterapia", dijo Heilshorn. "Esto sugiere que si podemos interrumpir la señalización de rigidez que ocurre a través del receptor CD44, podríamos hacer que el cáncer de páncreas de los pacientes sea tratable con quimioterapia normal".El descubrimiento de que las células de cáncer de páncreas interactúan con la matriz rígida que las rodea a través de los receptores CD44 fue una sorpresa, dijo Heilshorn. Otros cánceres pueden verse afectados por las propiedades mecánicas de la matriz extracelular, pero estas interacciones suelen funcionar a través de una clase diferente de receptores llamados integrinas.
"Demostramos que las células de cáncer de páncreas en realidad no utilizaban receptores de integrina en nuestros materiales", dijo Heilshorn. "Eso es importante, porque si se quiere diseñar un fármaco para resensibilizar las células del paciente a la quimioterapia, es necesario saber qué vía biológica interferir".
Heilshorn y sus colegas continúan investigando el receptor CD44 y la cadena de eventos que sigue después de que se activa en una célula cancerosa. Cuanto más puedan revelar sobre los mecanismos biológicos que conducen a la quimiorresistencia, más fácil será para los desarrolladores de fármacos encontrar una manera de interrumpir el proceso.Los investigadores también están trabajando para mejorar su modelo de cultivo celular, agregando nuevos tipos de células para imitar mejor el entorno alrededor de un tumor y modificándolo para investigar otras propiedades mecánicas más allá de la rigidez. Además de abrir nuevas vías para el tratamiento de la quimiorresistencia en el cáncer de páncreas, los investigadores esperan que este trabajo destaque el papel potencial de la matriz extracelular en la progresión del cáncer y la importancia de utilizar modelos realistas para encontrar tratamientos.
"Cuando diseñamos quimioterapias, deberíamos probar nuestros cultivos en matrices que sean relevantes para un paciente", afirmó Heilshorn. "Porque es importante: la forma en que las células responden a los medicamentos depende de la matriz que las rodea".
Su investigación demuestra que esta resistencia puede superarse e identifica posibles objetivos para tratamientos novedosos para el cáncer de páncreas. Fue publicado en Materiales de la naturaleza.
"Descubrimos que un tejido más rígido puede hacer que las células de cáncer de páncreas se vuelvan resistentes a la quimioterapia, mientras que un tejido más blando hace que las células cancerosas respondan mejor a la quimioterapia", dijo Sarah Heilshorn, profesora de ciencia e ingeniería de materiales en Stanford y autora principal del artículo. "Estos resultados sugieren una nueva dirección emocionante para el desarrollo futuro de fármacos que ayuden a superar la quimiorresistencia, que es un desafío clínico importante en el cáncer de páncreas".Los investigadores centraron sus esfuerzos en el adenocarcinoma ductal de páncreas, un cáncer que comienza en las células que recubren los conductos del páncreas y representa el 90% de los casos de cáncer de páncreas. En estos cánceres, la red de materiales entre las células, conocida como matriz extracelular, se vuelve notablemente más rígida. Los científicos han teorizado que este material rígido actúa como un bloqueo físico, impidiendo que los medicamentos de quimioterapia lleguen a las células cancerosas, pero los tratamientos basados en esta idea no han sido efectivos en humanos.
Heilshorn trabajó con el estudiante de doctorado Bauer LeSavage, autor principal del artículo, para desarrollar un nuevo sistema para estudiar estos cambios en la matriz extracelular y comprender mejor su impacto en las células del cáncer de páncreas. Diseñaron materiales tridimensionales que imitaban las propiedades bioquímicas y mecánicas tanto de los tumores pancreáticos como de los tejidos sanos del páncreas, y los utilizaron para cultivar células de pacientes con cáncer de páncreas, que recibieron de Calvin Kuo, profesor Maureen Lyles D'Ambrogio en Stanford Medicine. .
"Creamos una matriz de diseño que nos permitiría probar la idea de que estas células cancerosas podrían estar respondiendo a las señales químicas y propiedades mecánicas de la matriz que las rodea", dijo Heilshorn.Utilizando su nuevo sistema, los investigadores activaron selectivamente ciertos tipos de receptores en las células cancerosas y ajustaron las propiedades químicas y físicas de su matriz de diseño. Descubrieron que el cáncer de páncreas necesitaba dos cosas para volverse resistente a la quimioterapia: una matriz extracelular físicamente rígida y altas cantidades de ácido hialurónico, un polímero que ayuda a endurecer la matriz extracelular e interactúa con las células a través de un receptor llamado CD44.
Inicialmente, las células de cáncer de páncreas en una matriz rígida llena de ácido hialurónico respondieron a la quimioterapia. Pero después de algún tiempo en estas condiciones, las células cancerosas se volvieron resistentes a la quimioterapia: produjeron proteínas en la membrana celular que podían bombear rápidamente los medicamentos de quimioterapia antes de que pudieran surtir efecto. Los investigadores descubrieron que podían revertir este desarrollo moviendo las células a una matriz más blanda (incluso si todavía tenía un alto contenido de ácido hialurónico) o bloqueando el receptor CD44 (incluso si la matriz todavía estaba rígida).
"Podemos revertir las células a un estado en el que sean sensibles a la quimioterapia", dijo Heilshorn. "Esto sugiere que si podemos interrumpir la señalización de rigidez que ocurre a través del receptor CD44, podríamos hacer que el cáncer de páncreas de los pacientes sea tratable con quimioterapia normal".El descubrimiento de que las células de cáncer de páncreas interactúan con la matriz rígida que las rodea a través de los receptores CD44 fue una sorpresa, dijo Heilshorn. Otros cánceres pueden verse afectados por las propiedades mecánicas de la matriz extracelular, pero estas interacciones suelen funcionar a través de una clase diferente de receptores llamados integrinas.
"Demostramos que las células de cáncer de páncreas en realidad no utilizaban receptores de integrina en nuestros materiales", dijo Heilshorn. "Eso es importante, porque si se quiere diseñar un fármaco para resensibilizar las células del paciente a la quimioterapia, es necesario saber qué vía biológica interferir".
Heilshorn y sus colegas continúan investigando el receptor CD44 y la cadena de eventos que sigue después de que se activa en una célula cancerosa. Cuanto más puedan revelar sobre los mecanismos biológicos que conducen a la quimiorresistencia, más fácil será para los desarrolladores de fármacos encontrar una manera de interrumpir el proceso.Los investigadores también están trabajando para mejorar su modelo de cultivo celular, agregando nuevos tipos de células para imitar mejor el entorno alrededor de un tumor y modificándolo para investigar otras propiedades mecánicas más allá de la rigidez. Además de abrir nuevas vías para el tratamiento de la quimiorresistencia en el cáncer de páncreas, los investigadores esperan que este trabajo destaque el papel potencial de la matriz extracelular en la progresión del cáncer y la importancia de utilizar modelos realistas para encontrar tratamientos.
"Cuando diseñamos quimioterapias, deberíamos probar nuestros cultivos en matrices que sean relevantes para un paciente", afirmó Heilshorn. "Porque es importante: la forma en que las células responden a los medicamentos depende de la matriz que las rodea".
