Barcelona [Spanien]: Ein hoher Nüchternglukosespiegel ist eines der verwirrendsten Merkmale von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. Dies liegt daran, dass die Leber bei diesen insulinresistenten Menschen Glukose produziert, ein Mechanismus, der für Wissenschaftler immer noch viele unbeantwortete Fragen aufwirft.
Eine ausführliche Zusammenfassung der wichtigsten Entwicklungen beim Verständnis dieses Prozesses findet sich nun in einem Übersichtsartikel, der in der Zeitschrift Trends in Endocrinology & Metabolism veröffentlicht wurde.
Darüber hinaus hilft es bei der Entdeckung neuer therapeutischer Ziele im Kampf gegen Diabetes mellitus Typ 2, den die Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eine der Pandemien des 21. Jahrhunderts zählt.Die Studie wird von Professor Manuel Vazquez-Carrera von der Fakultät für Pharmazie und Lebensmittelwissenschaften der Universität Barcelona, dem UB-Institut für Biomedizin (IBUB), dem Forschungsinstitut Sant Joan de Deu (IRSJD) und dem Zentrum für biomedizinische Forschung geleitet Netzwerk für Diabetes und damit verbundene Stoffwechselerkrankungen (CIBERDEM). Zu den Teilnehmern der Studie gehören die Experten Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar und Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) sowie Professor Walter Wahli von der Universität Lausanne (Schweiz).
Therapeutische Ziele zur Bekämpfung der Krankheit
Typ-2-Diabetes mellitus ist eine immer häufiger vorkommende chronische Erkrankung, die aufgrund einer mangelhaften Insulinreaktion im Körper zu einem hohen Spiegel an zirkulierender Glukose – dem zellulären Energieträger – führt. Es kann schwere Organschäden verursachen und wird schätzungsweise bei einem hohen Prozentsatz der betroffenen Bevölkerung weltweit unterdiagnostiziert.Bei Patienten ist der Glukosesyntheseweg in der Leber (Glukoneogenese) hyperaktiviert, ein Prozess, der durch Medikamente wie Metformin kontrolliert werden kann. „Kürzlich wurden neue Faktoren identifiziert, die an der Kontrolle der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind. Beispielsweise ergab eine Studie unserer Gruppe, dass der Wachstumsdifferenzierungsfaktor (GDF15) die Menge an Proteinen reduziert, die an der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind“, sagte Professor Manuel Vazquez-Carrera, von der Abteilung für Pharmakologie, Toxikologie und therapeutische Chemie der UB.
Um Fortschritte im Kampf gegen diese Pathologie zu erzielen, müssen auch Signalwege wie TGF-b weiter untersucht werden, die am Fortschreiten der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD) beteiligt sind, einer weit verbreiteten Pathologie, die häufig gleichzeitig auftritt mit Diabetes mellitus Typ 2. „TGF-b spielt eine sehr wichtige Rolle beim Fortschreiten der Leberfibrose und ist zu einem der wichtigsten Faktoren geworden, die zu einer erhöhten hepatischen Glukoneogenese und damit zu Typ-2-Diabetes mellitus beitragen können. Daher ist die Untersuchung der Beteiligung von TGF-b wichtig. „Der b-Signalweg bei der Regulierung der hepatischen Glukoneogenese könnte dazu beitragen, eine bessere Blutzuckerkontrolle zu erreichen“, betont Vazquez-Carrera.
Allerdings scheint die Einwirkung auf einen einzelnen Faktor zur Verbesserung der Regulierung der Gluconeogenese keine ausreichende therapeutische Strategie zu sein, um die Krankheit angemessen zu kontrollieren.„Es wäre wichtig, Kombinationstherapien entwickeln zu können, die die verschiedenen beteiligten Faktoren berücksichtigen, um den Ansatz bei Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern“, sagte Vazquez-Carrera.
„Heute gibt es mehrere Moleküle – TGF-b, TOX3, TOX4 usw. – die als therapeutische Ziele für die Entwicklung zukünftiger Strategien zur Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten in Betracht gezogen werden könnten. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit werden über ihren therapeutischen Erfolg entscheiden. Das können wir nicht.“ „Vergessen Sie nicht, dass die Kontrolle der Überaktivierung der hepatischen Glukoneogenese bei Typ-2-Diabetes mellitus eine zusätzliche Schwierigkeit mit sich bringt: Sie ist ein Schlüsselweg für die Bereitstellung von Glukose in Fastensituationen, sie wird durch zahlreiche Faktoren fein moduliert und dies erschwert die Regulierung“, sagt er fügt hinzu.
Interessanterweise wurden auch andere Faktoren, die an der Kontrolle der Glukoneogenese beteiligt sind, bei Patienten identifiziert, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und hohe Glukosewerte aufwiesen. „Hyperglykämie kam bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sehr häufig vor, was mit der Fähigkeit von SARS-CoV-2 zusammenzuhängen scheint, die Aktivität von Proteinen zu induzieren, die an der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind“, stellt der Experte fest.Metformin: die Unbekannten des am häufigsten verschriebenen Arzneimittels
Die Wirkmechanismen von Metformin, dem am häufigsten verschriebenen Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, das die hepatische Glukoneogenese reduziert, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wurde nun entdeckt, dass das Medikament die Gluconeogenese durch Hemmung des Komplexes IV der mitochondrialen Elektronentransportkette verringert. Dabei handelt es sich um einen Mechanismus unabhängig von den bisher bekannten klassischen Effekten durch die Aktivierung des AMPK-Proteins, einem Sensor des Energiestoffwechsels der Zelle.
„Die Hemmung der mitochondrialen Komplex-IV-Aktivität durch Metformin – und nicht Komplex I, wie bisher angenommen – verringert die Verfügbarkeit von Substraten, die für die hepatische Glukosesynthese erforderlich sind“, sagte Vazquez-Carrera.Darüber hinaus kann Metformin durch seine Wirkung auf den Darm auch die Gluconeogenese reduzieren, was zu Veränderungen führt, die letztendlich die hepatische Glukoseproduktion in der Leber schwächen. „So erhöht Metformin die Glukoseaufnahme und -verwertung im Darm und erzeugt Metaboliten, die die Glukoneogenese hemmen können, wenn sie über die Pfortader in die Leber gelangen. Schließlich stimuliert Metformin auch die Sekretion von GLP-1 im Darm, einem Peptid, das die Glukoneogenese in der Leber hemmt das trägt zu seiner antidiabetischen Wirkung bei“, erklärte er.
Eine ausführliche Zusammenfassung der wichtigsten Entwicklungen beim Verständnis dieses Prozesses findet sich nun in einem Übersichtsartikel, der in der Zeitschrift Trends in Endocrinology & Metabolism veröffentlicht wurde.
Darüber hinaus hilft es bei der Entdeckung neuer therapeutischer Ziele im Kampf gegen Diabetes mellitus Typ 2, den die Weltgesundheitsorganisation (WHO) als eine der Pandemien des 21. Jahrhunderts zählt.Die Studie wird von Professor Manuel Vazquez-Carrera von der Fakultät für Pharmazie und Lebensmittelwissenschaften der Universität Barcelona, dem UB-Institut für Biomedizin (IBUB), dem Forschungsinstitut Sant Joan de Deu (IRSJD) und dem Zentrum für biomedizinische Forschung geleitet Netzwerk für Diabetes und damit verbundene Stoffwechselerkrankungen (CIBERDEM). Zu den Teilnehmern der Studie gehören die Experten Emma Barroso, Javier Jurado-Aguilar und Xavier Palomer (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) sowie Professor Walter Wahli von der Universität Lausanne (Schweiz).
Therapeutische Ziele zur Bekämpfung der Krankheit
Typ-2-Diabetes mellitus ist eine immer häufiger vorkommende chronische Erkrankung, die aufgrund einer mangelhaften Insulinreaktion im Körper zu einem hohen Spiegel an zirkulierender Glukose – dem zellulären Energieträger – führt. Es kann schwere Organschäden verursachen und wird schätzungsweise bei einem hohen Prozentsatz der betroffenen Bevölkerung weltweit unterdiagnostiziert.Bei Patienten ist der Glukosesyntheseweg in der Leber (Glukoneogenese) hyperaktiviert, ein Prozess, der durch Medikamente wie Metformin kontrolliert werden kann. „Kürzlich wurden neue Faktoren identifiziert, die an der Kontrolle der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind. Beispielsweise ergab eine Studie unserer Gruppe, dass der Wachstumsdifferenzierungsfaktor (GDF15) die Menge an Proteinen reduziert, die an der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind“, sagte Professor Manuel Vazquez-Carrera, von der Abteilung für Pharmakologie, Toxikologie und therapeutische Chemie der UB.
Um Fortschritte im Kampf gegen diese Pathologie zu erzielen, müssen auch Signalwege wie TGF-b weiter untersucht werden, die am Fortschreiten der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Fettlebererkrankung (MASLD) beteiligt sind, einer weit verbreiteten Pathologie, die häufig gleichzeitig auftritt mit Diabetes mellitus Typ 2. „TGF-b spielt eine sehr wichtige Rolle beim Fortschreiten der Leberfibrose und ist zu einem der wichtigsten Faktoren geworden, die zu einer erhöhten hepatischen Glukoneogenese und damit zu Typ-2-Diabetes mellitus beitragen können. Daher ist die Untersuchung der Beteiligung von TGF-b wichtig. „Der b-Signalweg bei der Regulierung der hepatischen Glukoneogenese könnte dazu beitragen, eine bessere Blutzuckerkontrolle zu erreichen“, betont Vazquez-Carrera.
Allerdings scheint die Einwirkung auf einen einzelnen Faktor zur Verbesserung der Regulierung der Gluconeogenese keine ausreichende therapeutische Strategie zu sein, um die Krankheit angemessen zu kontrollieren.„Es wäre wichtig, Kombinationstherapien entwickeln zu können, die die verschiedenen beteiligten Faktoren berücksichtigen, um den Ansatz bei Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern“, sagte Vazquez-Carrera.
„Heute gibt es mehrere Moleküle – TGF-b, TOX3, TOX4 usw. – die als therapeutische Ziele für die Entwicklung zukünftiger Strategien zur Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten in Betracht gezogen werden könnten. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit werden über ihren therapeutischen Erfolg entscheiden. Das können wir nicht.“ „Vergessen Sie nicht, dass die Kontrolle der Überaktivierung der hepatischen Glukoneogenese bei Typ-2-Diabetes mellitus eine zusätzliche Schwierigkeit mit sich bringt: Sie ist ein Schlüsselweg für die Bereitstellung von Glukose in Fastensituationen, sie wird durch zahlreiche Faktoren fein moduliert und dies erschwert die Regulierung“, sagt er fügt hinzu.
Interessanterweise wurden auch andere Faktoren, die an der Kontrolle der Glukoneogenese beteiligt sind, bei Patienten identifiziert, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden und hohe Glukosewerte aufwiesen. „Hyperglykämie kam bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, sehr häufig vor, was mit der Fähigkeit von SARS-CoV-2 zusammenzuhängen scheint, die Aktivität von Proteinen zu induzieren, die an der hepatischen Glukoneogenese beteiligt sind“, stellt der Experte fest.Metformin: die Unbekannten des am häufigsten verschriebenen Arzneimittels
Die Wirkmechanismen von Metformin, dem am häufigsten verschriebenen Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, das die hepatische Glukoneogenese reduziert, sind noch nicht vollständig geklärt. Es wurde nun entdeckt, dass das Medikament die Gluconeogenese durch Hemmung des Komplexes IV der mitochondrialen Elektronentransportkette verringert. Dabei handelt es sich um einen Mechanismus unabhängig von den bisher bekannten klassischen Effekten durch die Aktivierung des AMPK-Proteins, einem Sensor des Energiestoffwechsels der Zelle.
„Die Hemmung der mitochondrialen Komplex-IV-Aktivität durch Metformin – und nicht Komplex I, wie bisher angenommen – verringert die Verfügbarkeit von Substraten, die für die hepatische Glukosesynthese erforderlich sind“, sagte Vazquez-Carrera.Darüber hinaus kann Metformin durch seine Wirkung auf den Darm auch die Gluconeogenese reduzieren, was zu Veränderungen führt, die letztendlich die hepatische Glukoseproduktion in der Leber schwächen. „So erhöht Metformin die Glukoseaufnahme und -verwertung im Darm und erzeugt Metaboliten, die die Glukoneogenese hemmen können, wenn sie über die Pfortader in die Leber gelangen. Schließlich stimuliert Metformin auch die Sekretion von GLP-1 im Darm, einem Peptid, das die Glukoneogenese in der Leber hemmt das trägt zu seiner antidiabetischen Wirkung bei“, erklärte er.
