Калифорния [США]. Отчасти из-за частой резистентности к лечению рак поджелудочной железы является особенно агрессивным и трудным для лечения злокачественным заболеванием. Согласно исследованию, проведенному в Стэнфорде, это сопротивление связано с химическим составом окружающей ткани, а также с физической жесткостью ткани вокруг злокачественных клеток.
Их исследования показывают, что это сопротивление можно преодолеть, и определяют возможные цели для новых методов лечения рака поджелудочной железы. Оно было опубликовано в журнале Nature Materials.
«Мы обнаружили, что более жесткая ткань может привести к тому, что раковые клетки поджелудочной железы станут устойчивыми к химиотерапии, в то время как более мягкие ткани сделают раковые клетки более чувствительными к химиотерапии», — сказала Сара Хейлсхорн, профессор материаловедения и инженерии в Стэнфорде и старший автор статьи. «Эти результаты указывают на новое захватывающее направление для будущей разработки лекарств, которые помогут преодолеть химиорезистентность, которая является серьезной клинической проблемой при раке поджелудочной железы».Исследователи сосредоточили свои усилия на аденокарциноме протоков поджелудочной железы — раке, который начинается в клетках, выстилающих протоки поджелудочной железы, и составляет 90% случаев рака поджелудочной железы. При этих видах рака сеть материалов между клетками, известная как внеклеточный матрикс, становится значительно более жесткой. Ученые предположили, что этот жесткий материал действует как физический блок, не позволяя химиотерапевтическим препаратам достичь раковых клеток, но методы лечения, основанные на этой идее, не оказались эффективными для людей.
Хейлсхорн работал с аспирантом Бауэром Лесаважем, ведущим автором статьи, над разработкой новой системы для изучения этих изменений во внеклеточном матриксе и лучшего понимания их влияния на раковые клетки поджелудочной железы. Они разработали трехмерные материалы, имитирующие биохимические и механические свойства как опухолей поджелудочной железы, так и здоровых тканей поджелудочной железы, и использовали их для культивирования клеток пациентов с раком поджелудочной железы, которые они получили от Кэлвина Куо, профессора Морин Лайлс Д'Амброджио в Стэнфордском медицинском университете. .
«Мы создали дизайнерскую матрицу, которая позволит нам проверить идею о том, что эти раковые клетки могут реагировать на химические сигналы и механические свойства матрицы вокруг них», — сказал Хейлсхорн.Используя свою новую систему, исследователи избирательно активировали определенные типы рецепторов в раковых клетках и корректировали химические и физические свойства своей дизайнерской матрицы. Они обнаружили, что раку поджелудочной железы необходимы две вещи, чтобы стать устойчивым к химиотерапии: физически жесткий внеклеточный матрикс и большое количество гиалуроновой кислоты — полимера, который помогает укрепить внеклеточный матрикс и взаимодействует с клетками через рецептор CD44.
Первоначально раковые клетки поджелудочной железы в жесткой матрице, наполненной гиалуроновой кислотой, ответили на химиотерапию. Но через некоторое время в этих условиях раковые клетки стали устойчивы к химиотерапии — они выработали в клеточной мембране белки, способные быстро выкачивать химиотерапевтические препараты до того, как они начнут действовать. Исследователи обнаружили, что они могут обратить вспять это развитие, переместив клетки в более мягкий матрикс (даже если в нем все еще много гиалуроновой кислоты) или заблокировав рецептор CD44 (даже если матрикс все еще остается жестким).
«Мы можем вернуть клетки обратно в состояние, когда они чувствительны к химиотерапии», — сказал Хейлсхорн. «Это говорит о том, что если мы сможем нарушить передачу сигналов жесткости, которая происходит через рецептор CD44, мы сможем сделать рак поджелудочной железы пациентов излечимым с помощью обычной химиотерапии».По словам Хейлсхорна, открытие того, что раковые клетки поджелудочной железы взаимодействуют с жестким матриксом вокруг них через рецепторы CD44, стало неожиданностью. На другие виды рака могут влиять механические свойства внеклеточного матрикса, но эти взаимодействия обычно осуществляются через другой класс рецепторов, называемых интегринами.
«Мы показали, что раковые клетки поджелудочной железы вообще не используют рецепторы интегрина в наших материалах», — сказал Хейлсхорн. «Это важно, потому что если вы хотите разработать препарат для повторной чувствительности клеток пациента к химиотерапии, вам нужно знать, какой биологический путь нужно вмешаться».
Хейлсхорн и ее коллеги продолжают исследовать рецептор CD44 и цепочку событий, которые следуют после его активации в раковой клетке. Чем больше они смогут узнать о биологических механизмах, приводящих к химиорезистентности, тем легче разработчикам лекарств будет найти способ нарушить этот процесс.Исследователи также работают над улучшением своей модели клеточной культуры, добавляя новые типы клеток, чтобы лучше имитировать среду вокруг опухоли, и настраивая ее для исследования других механических свойств, помимо жесткости. Исследователи надеются, что эта работа не только откроет новые возможности для лечения химиорезистентности рака поджелудочной железы, но и подчеркнет потенциальную роль внеклеточного матрикса в прогрессировании рака и важность использования реалистичных моделей для поиска лечения.
«Когда мы разрабатываем химиотерапию, мы должны тестировать наши культуры в матрицах, которые подходят пациенту», — сказал Хейлсхорн. «Потому что это важно: то, как клетки реагируют на лекарства, зависит от матрицы, которая их окружает».
Их исследования показывают, что это сопротивление можно преодолеть, и определяют возможные цели для новых методов лечения рака поджелудочной железы. Оно было опубликовано в журнале Nature Materials.
«Мы обнаружили, что более жесткая ткань может привести к тому, что раковые клетки поджелудочной железы станут устойчивыми к химиотерапии, в то время как более мягкие ткани сделают раковые клетки более чувствительными к химиотерапии», — сказала Сара Хейлсхорн, профессор материаловедения и инженерии в Стэнфорде и старший автор статьи. «Эти результаты указывают на новое захватывающее направление для будущей разработки лекарств, которые помогут преодолеть химиорезистентность, которая является серьезной клинической проблемой при раке поджелудочной железы».Исследователи сосредоточили свои усилия на аденокарциноме протоков поджелудочной железы — раке, который начинается в клетках, выстилающих протоки поджелудочной железы, и составляет 90% случаев рака поджелудочной железы. При этих видах рака сеть материалов между клетками, известная как внеклеточный матрикс, становится значительно более жесткой. Ученые предположили, что этот жесткий материал действует как физический блок, не позволяя химиотерапевтическим препаратам достичь раковых клеток, но методы лечения, основанные на этой идее, не оказались эффективными для людей.
Хейлсхорн работал с аспирантом Бауэром Лесаважем, ведущим автором статьи, над разработкой новой системы для изучения этих изменений во внеклеточном матриксе и лучшего понимания их влияния на раковые клетки поджелудочной железы. Они разработали трехмерные материалы, имитирующие биохимические и механические свойства как опухолей поджелудочной железы, так и здоровых тканей поджелудочной железы, и использовали их для культивирования клеток пациентов с раком поджелудочной железы, которые они получили от Кэлвина Куо, профессора Морин Лайлс Д'Амброджио в Стэнфордском медицинском университете. .
«Мы создали дизайнерскую матрицу, которая позволит нам проверить идею о том, что эти раковые клетки могут реагировать на химические сигналы и механические свойства матрицы вокруг них», — сказал Хейлсхорн.Используя свою новую систему, исследователи избирательно активировали определенные типы рецепторов в раковых клетках и корректировали химические и физические свойства своей дизайнерской матрицы. Они обнаружили, что раку поджелудочной железы необходимы две вещи, чтобы стать устойчивым к химиотерапии: физически жесткий внеклеточный матрикс и большое количество гиалуроновой кислоты — полимера, который помогает укрепить внеклеточный матрикс и взаимодействует с клетками через рецептор CD44.
Первоначально раковые клетки поджелудочной железы в жесткой матрице, наполненной гиалуроновой кислотой, ответили на химиотерапию. Но через некоторое время в этих условиях раковые клетки стали устойчивы к химиотерапии — они выработали в клеточной мембране белки, способные быстро выкачивать химиотерапевтические препараты до того, как они начнут действовать. Исследователи обнаружили, что они могут обратить вспять это развитие, переместив клетки в более мягкий матрикс (даже если в нем все еще много гиалуроновой кислоты) или заблокировав рецептор CD44 (даже если матрикс все еще остается жестким).
«Мы можем вернуть клетки обратно в состояние, когда они чувствительны к химиотерапии», — сказал Хейлсхорн. «Это говорит о том, что если мы сможем нарушить передачу сигналов жесткости, которая происходит через рецептор CD44, мы сможем сделать рак поджелудочной железы пациентов излечимым с помощью обычной химиотерапии».По словам Хейлсхорна, открытие того, что раковые клетки поджелудочной железы взаимодействуют с жестким матриксом вокруг них через рецепторы CD44, стало неожиданностью. На другие виды рака могут влиять механические свойства внеклеточного матрикса, но эти взаимодействия обычно осуществляются через другой класс рецепторов, называемых интегринами.
«Мы показали, что раковые клетки поджелудочной железы вообще не используют рецепторы интегрина в наших материалах», — сказал Хейлсхорн. «Это важно, потому что если вы хотите разработать препарат для повторной чувствительности клеток пациента к химиотерапии, вам нужно знать, какой биологический путь нужно вмешаться».
Хейлсхорн и ее коллеги продолжают исследовать рецептор CD44 и цепочку событий, которые следуют после его активации в раковой клетке. Чем больше они смогут узнать о биологических механизмах, приводящих к химиорезистентности, тем легче разработчикам лекарств будет найти способ нарушить этот процесс.Исследователи также работают над улучшением своей модели клеточной культуры, добавляя новые типы клеток, чтобы лучше имитировать среду вокруг опухоли, и настраивая ее для исследования других механических свойств, помимо жесткости. Исследователи надеются, что эта работа не только откроет новые возможности для лечения химиорезистентности рака поджелудочной железы, но и подчеркнет потенциальную роль внеклеточного матрикса в прогрессировании рака и важность использования реалистичных моделей для поиска лечения.
«Когда мы разрабатываем химиотерапию, мы должны тестировать наши культуры в матрицах, которые подходят пациенту», — сказал Хейлсхорн. «Потому что это важно: то, как клетки реагируют на лекарства, зависит от матрицы, которая их окружает».
