Leuven [Belgien], Forscher haben ein mögliches Ziel für die Krebsimmuntherapie entdeckt. Die von Professor Massimiliano Mazzone geleitete Forschung ergab, dass das CDA-Gen eines der am stärksten erhöhten Stoffwechselgene bei immuntherapieresistentem Krebs ist. Die Hemmung dieses Gens durch pharmakologische oder genetische Eingriffe führte zu einer verbesserten T-Zell-Infiltration und erhöhte die Wirksamkeit der Immuntherapie bei PDAC, einer Art Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Die Studie wurde vom VIB-KU Leuven Zentrum für Krebsbiologie durchgeführt und die Ergebnisse wurden in Nature Cancer veröffentlicht.
Derzeit stellen immuntherapeutische Behandlungen, darunter adoptiver T-Zelltransfer, Krebsimpfstoffe und Immun-Checkpoint-Blockade (ICB), eine vielversprechende Option für Krebspatienten dar. Trotz der hohen Ansprechraten mit verlängertem Überleben in Untergruppen von Melanom-, Lungen- und Nierenkrebspatienten hat ICB Schwierigkeiten, bei mehreren anderen Tumoren einen klinischen Nutzen zu zeigen, beispielsweise bei den meisten Patienten mit Darmkrebs und duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC).
PDAC ist eine der aggressivsten und tödlichsten Krebsarten mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 9 %. Allein in Belgien ist Bauchspeicheldrüsenkrebs mit 2242 Diagnosen im Jahr 2021 die neunthäufigste Krebserkrankung. Bei den meisten Patienten werden Fernmetastasen in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sodass weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose für eine Operation in Frage kommen. Die meisten Therapien, einschließlich ICB, sind nicht wirksam und viele Patienten, die sich einer Operation unterziehen, erleiden letztendlich einen Rückfall.
Ein Team unter der Leitung von Professor Massimiliano Mazzone am VIB-KU Leuven Zentrum für Krebsbiologie untersucht Möglichkeiten, Immuntherapieresistenzen zu umgehen. In ihrer jüngsten Studie, die von Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux und Ricardo Amorim gemeinsam verfasst wurde, untersuchte das Team die Rolle eines Enzyms namens Cytidin-Desaminase oder CDA beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas.
Professor Massimiliano Mazzone: „CDA ist ein Enzym, das dabei hilft, Teile von DNA und RNA zu recyceln. Es deaktiviert auch einige Krebsmedikamente, was diese Behandlungen weniger wirksam machen kann. Es besteht zwar Einigkeit darüber, dass CDA eine Rolle bei der Resistenz gegen Chemotherapie spielt, aber es spielt auch eine Rolle bei Die Resistenz gegen Immuntherapie wurde nie untersucht. Wir beschlossen, einen genaueren Blick darauf zu werfen und festzustellen, ob CDA tatsächlich ein Hindernis für Behandlungen wie ICB darstellt.
Durch die Analyse mehrerer Datensätze von PDAC-Tumoren, die sowohl auf die ICB-Behandlung ansprachen als auch resistent waren, bewies das Team, dass das Vorhandensein von CDA in Krebszellen zur Bildung von Uridin-Diphosphat (UDP) führt. UDP ist ein Molekül, das bestimmte Immunzellen, sogenannte Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), signalisieren kann. Auf diese Weise kann UDP TAMs kapern und sie immunsuppressiv machen. Ein wichtiger Befund, da TAMs etwa 50 % der Tumormasse ausmachen und in großem Umfang mit der Tumorprogression assoziiert sind.
Tommaso Scolaro, Erstautor der Forschungsarbeit: „Zu unserer Begeisterung zeigte unsere Studie, dass CDA tatsächlich zur Immuntherapieresistenz beiträgt. Dies führte zu unserer nächsten Hypothese, dass die Hemmung des Gens, das für die Entstehung von CDA verantwortlich ist, wiederum die immunsuppressiven Eigenschaften von PDAC-Tumoren schwächen könnte.“ die typischerweise gegen Behandlungen wie ICB resistent sind.“
Im nächsten Schritt suchte das Team nach Möglichkeiten, das CDA-Gen in Krebszellen zu hemmen. Durch pharmakologische und genetische Eingriffe konnte das Team die Wechselwirkungen zwischen CDA-exprimierenden Krebszellen und TAMs stören. Dies führte zu einer besseren Infiltration von T-Zellen und einer höheren Anfälligkeit für Immuntherapiebehandlungen bei resistenten PDAC-Tumoren, was bestätigt, dass die gezielte Behandlung von CDA in Krebszellen (oder des UDP-Rezeptors in TAMs) die immunsuppressiven Eigenschaften eines Tumors überwinden kann. Besser noch: Das Team stellte die gleichen Ergebnisse auch bei anderen Krebsarten wie dem Melanom fest.
Massimiliano Mazzone: „Die Ergebnisse dieser Studie sind gelinde gesagt sehr positiv. Dies schlägt nicht nur ein neues potenzielles Ziel vor, um eine Immuntherapie bei resistenten Krebsarten zu ermöglichen, sondern verbessert auch unser Verständnis darüber, was die Immunsuppression bei Tumoren antreibt. PDAC ist eines davon.“ Obwohl unsere Ergebnisse Hoffnung machen, bedarf es weiterer Forschung, bevor wir sie dem Patienten zugänglich machen können.
Die Studie wurde vom VIB-KU Leuven Zentrum für Krebsbiologie durchgeführt und die Ergebnisse wurden in Nature Cancer veröffentlicht.
Derzeit stellen immuntherapeutische Behandlungen, darunter adoptiver T-Zelltransfer, Krebsimpfstoffe und Immun-Checkpoint-Blockade (ICB), eine vielversprechende Option für Krebspatienten dar. Trotz der hohen Ansprechraten mit verlängertem Überleben in Untergruppen von Melanom-, Lungen- und Nierenkrebspatienten hat ICB Schwierigkeiten, bei mehreren anderen Tumoren einen klinischen Nutzen zu zeigen, beispielsweise bei den meisten Patienten mit Darmkrebs und duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC).
PDAC ist eine der aggressivsten und tödlichsten Krebsarten mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 9 %. Allein in Belgien ist Bauchspeicheldrüsenkrebs mit 2242 Diagnosen im Jahr 2021 die neunthäufigste Krebserkrankung. Bei den meisten Patienten werden Fernmetastasen in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sodass weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose für eine Operation in Frage kommen. Die meisten Therapien, einschließlich ICB, sind nicht wirksam und viele Patienten, die sich einer Operation unterziehen, erleiden letztendlich einen Rückfall.
Ein Team unter der Leitung von Professor Massimiliano Mazzone am VIB-KU Leuven Zentrum für Krebsbiologie untersucht Möglichkeiten, Immuntherapieresistenzen zu umgehen. In ihrer jüngsten Studie, die von Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux und Ricardo Amorim gemeinsam verfasst wurde, untersuchte das Team die Rolle eines Enzyms namens Cytidin-Desaminase oder CDA beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas.
Professor Massimiliano Mazzone: „CDA ist ein Enzym, das dabei hilft, Teile von DNA und RNA zu recyceln. Es deaktiviert auch einige Krebsmedikamente, was diese Behandlungen weniger wirksam machen kann. Es besteht zwar Einigkeit darüber, dass CDA eine Rolle bei der Resistenz gegen Chemotherapie spielt, aber es spielt auch eine Rolle bei Die Resistenz gegen Immuntherapie wurde nie untersucht. Wir beschlossen, einen genaueren Blick darauf zu werfen und festzustellen, ob CDA tatsächlich ein Hindernis für Behandlungen wie ICB darstellt.
Durch die Analyse mehrerer Datensätze von PDAC-Tumoren, die sowohl auf die ICB-Behandlung ansprachen als auch resistent waren, bewies das Team, dass das Vorhandensein von CDA in Krebszellen zur Bildung von Uridin-Diphosphat (UDP) führt. UDP ist ein Molekül, das bestimmte Immunzellen, sogenannte Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs), signalisieren kann. Auf diese Weise kann UDP TAMs kapern und sie immunsuppressiv machen. Ein wichtiger Befund, da TAMs etwa 50 % der Tumormasse ausmachen und in großem Umfang mit der Tumorprogression assoziiert sind.
Tommaso Scolaro, Erstautor der Forschungsarbeit: „Zu unserer Begeisterung zeigte unsere Studie, dass CDA tatsächlich zur Immuntherapieresistenz beiträgt. Dies führte zu unserer nächsten Hypothese, dass die Hemmung des Gens, das für die Entstehung von CDA verantwortlich ist, wiederum die immunsuppressiven Eigenschaften von PDAC-Tumoren schwächen könnte.“ die typischerweise gegen Behandlungen wie ICB resistent sind.“
Im nächsten Schritt suchte das Team nach Möglichkeiten, das CDA-Gen in Krebszellen zu hemmen. Durch pharmakologische und genetische Eingriffe konnte das Team die Wechselwirkungen zwischen CDA-exprimierenden Krebszellen und TAMs stören. Dies führte zu einer besseren Infiltration von T-Zellen und einer höheren Anfälligkeit für Immuntherapiebehandlungen bei resistenten PDAC-Tumoren, was bestätigt, dass die gezielte Behandlung von CDA in Krebszellen (oder des UDP-Rezeptors in TAMs) die immunsuppressiven Eigenschaften eines Tumors überwinden kann. Besser noch: Das Team stellte die gleichen Ergebnisse auch bei anderen Krebsarten wie dem Melanom fest.
Massimiliano Mazzone: „Die Ergebnisse dieser Studie sind gelinde gesagt sehr positiv. Dies schlägt nicht nur ein neues potenzielles Ziel vor, um eine Immuntherapie bei resistenten Krebsarten zu ermöglichen, sondern verbessert auch unser Verständnis darüber, was die Immunsuppression bei Tumoren antreibt. PDAC ist eines davon.“ Obwohl unsere Ergebnisse Hoffnung machen, bedarf es weiterer Forschung, bevor wir sie dem Patienten zugänglich machen können.
