बार्सिलोना [स्पेन], टाइप 2 मधुमेह असलेल्या व्यक्तींमध्ये उपवासातील ग्लुकोजची पातळी वाढलेली आहे ही वस्तुस्थिती त्यांच्यासाठी सर्वात त्रासदायक घटकांपैकी एक आहे. हे या वस्तुस्थितीमुळे आहे की या इंसुलिन-प्रतिरोधक व्यक्तींमध्ये, यकृत ग्लूकोज तयार करते, ही एक प्रक्रिया आहे जी अजूनही शास्त्रज्ञांसाठी अनेक अनुत्तरीत समस्या निर्माण करते.
या यंत्रणेच्या आमच्या ज्ञानातील सर्वात महत्त्वाच्या घडामोडी आता एका पुनरावलोकन पेपरमध्ये सादर केल्या आहेत, जे ट्रेंड्स इन एंडोक्रिनोलॉजी अँड मेटाबॉलिझम या जर्नलमध्ये प्रकाशित झाले आहे. जागतिक आरोग्य संघटना (WHO) ने एकविसाव्या शतकातील साथीच्या रोगांपैकी एक म्हणून सूचीबद्ध केलेल्या टाइप 2 मधुमेहाच्या विरुद्धच्या लढाईत, हे नवीन उपचारात्मक लक्ष्य शोधण्यात देखील मदत करते.
यूबी इन्स्टिट्यूट ऑफ बायोमेडिसिन (आयबीयूबी), सँट जोन डी डेयू रिसर्च इन्स्टिट्यूट (आयआरएसजेडी), बार्सिलोना विद्यापीठातील फार्मसी आणि फूड सायन्सेसचे संकाय, डायबिटीज आणि संबंधित चयापचय रोगांवर बायोमेडिकल रिसर्च नेटवर्क (सीआयबीआरडीईएम), आणि प्रोफेसर मॅन्युअल वाझक्वेझ-कॅरेरा हे या अभ्यासाचे प्रमुख आहेत. एम्मा बॅरोसो, जेवियर ज्युराडो-अग्युलार आणि झेवियर पालोमर (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) तसेच लॉसने विद्यापीठातील (स्वित्झर्लंड) प्राध्यापक वॉल्टर वाहली या तज्ञांचा या कामात सहभाग आहे.प्रकार 2 मधुमेह मेल्तिस हा एक वाढत्या प्रमाणात सामान्य तीव्र आजार आहे ज्याचा परिणाम शरीरात इंसुलिनच्या कमतरतेमुळे - सेल्युलर ऊर्जा इंधन - रक्ताभिसरण करणाऱ्या ग्लुकोजच्या उच्च पातळीत होतो. यामुळे गंभीर अवयवांचे नुकसान होऊ शकते आणि जगभरातील प्रभावित लोकसंख्येच्या उच्च टक्केवारीत त्याचे निदान कमी असल्याचा अंदाज आहे.
रुग्णांमध्ये, यकृतातील ग्लुकोज संश्लेषणाचा मार्ग (ग्लुकोनोजेनेसिस) हायपरएक्टिव्हेटेड असतो, ही प्रक्रिया मेटफॉर्मिनसारख्या औषधांद्वारे नियंत्रित केली जाऊ शकते. "अलीकडे, हिपॅटिक ग्लुकोनोजेनेसिसच्या नियंत्रणामध्ये गुंतलेले नवीन घटक ओळखले गेले आहेत. उदाहरणार्थ, आमच्या गटाने केलेल्या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की ग्रोथ डिफरेंशन फॅक्टर (GDF15) हिपॅटिक ग्लुकोनोजेनेसिसमध्ये गुंतलेल्या प्रथिनांची पातळी कमी करते", प्रोफेसर मॅन्युएल वाझक्वेझ-कॅरेरा म्हणतात, UB च्या फार्माकोलॉजी, टॉक्सिकोलॉजी आणि उपचारात्मक रसायनशास्त्र विभागातून.
या पॅथॉलॉजीविरूद्धच्या लढ्यात प्रगती करण्यासाठी, TGF-b सारख्या मार्गांचा पुढील अभ्यास करणे देखील आवश्यक आहे, जे मेटाबॉलिक डिसफंक्शन-संबंधित फॅटी लिव्हर डिसीज (MASLD) च्या प्रगतीमध्ये सामील आहे, एक अतिशय प्रचलित पॅथॉलॉजी जे सहसा एकत्र असते. टाइप 2 मधुमेह मेल्तिस सह. "TGF-b यकृत फायब्रोसिसच्या प्रगतीमध्ये एक अतिशय समर्पक भूमिका बजावते आणि हे सर्वात महत्वाचे घटक बनले आहे जे यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिस वाढण्यास आणि म्हणून, टाइप 2 मधुमेह मेल्तिसमध्ये योगदान देऊ शकते. म्हणून, TGF-च्या सहभागाचा अभ्यास करणे. यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिसच्या नियमनातील b मार्ग चांगले ग्लायसेमिक नियंत्रण मिळविण्यात मदत करू शकतो", वाझक्वेझ-कॅरेरा यांनी जोर दिला.तथापि, ग्लुकोनोजेनेसिसचे नियमन सुधारण्यासाठी एका घटकावर कार्य करणे ही रोगावर पुरेसे नियंत्रण ठेवण्यासाठी पुरेसे उपचारात्मक धोरण असल्याचे दिसत नाही.
"टाईप 2 मधुमेह मेल्तिसकडे दृष्टीकोन सुधारण्यासाठी विविध घटकांचा विचार करू शकणाऱ्या संयोजन उपचारांची रचना करण्यात सक्षम असणे महत्वाचे आहे", वाझक्वेझ-कॅरेरा म्हणतात.
"आज अनेक रेणू आहेत -- TGF-b, TOX3, TOX4, इ. -- जे रूग्णांचे कल्याण सुधारण्यासाठी भविष्यातील धोरणे तयार करण्यासाठी उपचारात्मक लक्ष्य मानले जाऊ शकतात. त्यांची कार्यक्षमता आणि सुरक्षितता त्यांचे उपचारात्मक यश निश्चित करेल. आम्ही करू शकत नाही. टाइप 2 मधुमेह मेल्तिसमध्ये यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिसच्या अतिक्रियाशीलतेवर नियंत्रण ठेवण्यासाठी एक अतिरिक्त अडचण आहे: उपवासाच्या परिस्थितीत ग्लुकोज उपलब्ध करून देण्यासाठी हा एक महत्त्वाचा मार्ग आहे, तो अनेक घटकांद्वारे बारीक मोड्यूलेटेड आहे आणि त्यामुळे नियमन करणे कठीण होते", तो जोडते.विशेष म्हणजे, ग्लुकोनोजेनेसिसच्या नियंत्रणात गुंतलेले इतर घटक देखील उच्च ग्लुकोज पातळी दर्शविणाऱ्या COVID-19 च्या रूग्णालयात दाखल झालेल्या रूग्णांमध्ये ओळखले गेले आहेत. "कोविड-19 च्या रूग्णालयात दाखल झालेल्या रूग्णांमध्ये हायपरग्लेसेमिया खूप प्रचलित होता, जो SARS-CoV-2 च्या यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिसमध्ये सामील असलेल्या प्रथिनांच्या क्रियाकलापांना प्रेरित करण्याच्या क्षमतेशी संबंधित असल्याचे दिसते", तज्ञांनी नमूद केले.
मेटफॉर्मिनच्या कृतीची यंत्रणा, टाइप 2 मधुमेहाच्या उपचारांसाठी सर्वात सामान्यपणे निर्धारित औषध, जे यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिस कमी करते, अद्याप पूर्णपणे समजलेले नाही. आता असे आढळून आले आहे की माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन वाहतूक साखळीच्या जटिल IV च्या प्रतिबंधाद्वारे औषध ग्लुकोनोजेनेसिस कमी करते. सेलच्या ऊर्जा चयापचय सेन्सर, एएमपीके प्रोटीनच्या सक्रियतेद्वारे आतापर्यंत ज्ञात असलेल्या शास्त्रीय प्रभावांपासून स्वतंत्र ही यंत्रणा आहे.
"मेटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स IV क्रियाकलाप मेटफॉर्मिनद्वारे प्रतिबंधित करणे -- पूर्वी वाटले तसे जटिल नाही -- यकृतातील ग्लुकोज संश्लेषणासाठी आवश्यक असलेल्या सब्सट्रेट्सची उपलब्धता कमी करते", वाझक्वेझ-कॅरेरा म्हणतात.याव्यतिरिक्त, मेटफॉर्मिन आतड्यांवरील परिणामांद्वारे ग्लुकोनोजेनेसिस देखील कमी करू शकते, ज्यामुळे यकृतामध्ये यकृतातील ग्लुकोजचे उत्पादन कमी करणारे बदल होतात. "अशा प्रकारे, मेटफॉर्मिन आतड्यात ग्लुकोजचे शोषण आणि वापर वाढवते, आणि पोर्टल शिरामार्गे यकृतापर्यंत पोहोचल्यावर ग्लुकोनोजेनेसिसला प्रतिबंध करण्यास सक्षम चयापचय निर्माण करते. शेवटी, मेटफॉर्मिन आतड्यांतील जीएलपी-1 च्या स्रावला देखील उत्तेजित करते, हे जिनेप्टोरीपेसिओपॅटोरी इंटेस्टाइनमध्ये आहे. जे त्याच्या मधुमेहविरोधी प्रभावामध्ये योगदान देते", त्यांनी स्पष्ट केले.
या यंत्रणेच्या आमच्या ज्ञानातील सर्वात महत्त्वाच्या घडामोडी आता एका पुनरावलोकन पेपरमध्ये सादर केल्या आहेत, जे ट्रेंड्स इन एंडोक्रिनोलॉजी अँड मेटाबॉलिझम या जर्नलमध्ये प्रकाशित झाले आहे. जागतिक आरोग्य संघटना (WHO) ने एकविसाव्या शतकातील साथीच्या रोगांपैकी एक म्हणून सूचीबद्ध केलेल्या टाइप 2 मधुमेहाच्या विरुद्धच्या लढाईत, हे नवीन उपचारात्मक लक्ष्य शोधण्यात देखील मदत करते.
यूबी इन्स्टिट्यूट ऑफ बायोमेडिसिन (आयबीयूबी), सँट जोन डी डेयू रिसर्च इन्स्टिट्यूट (आयआरएसजेडी), बार्सिलोना विद्यापीठातील फार्मसी आणि फूड सायन्सेसचे संकाय, डायबिटीज आणि संबंधित चयापचय रोगांवर बायोमेडिकल रिसर्च नेटवर्क (सीआयबीआरडीईएम), आणि प्रोफेसर मॅन्युअल वाझक्वेझ-कॅरेरा हे या अभ्यासाचे प्रमुख आहेत. एम्मा बॅरोसो, जेवियर ज्युराडो-अग्युलार आणि झेवियर पालोमर (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM) तसेच लॉसने विद्यापीठातील (स्वित्झर्लंड) प्राध्यापक वॉल्टर वाहली या तज्ञांचा या कामात सहभाग आहे.प्रकार 2 मधुमेह मेल्तिस हा एक वाढत्या प्रमाणात सामान्य तीव्र आजार आहे ज्याचा परिणाम शरीरात इंसुलिनच्या कमतरतेमुळे - सेल्युलर ऊर्जा इंधन - रक्ताभिसरण करणाऱ्या ग्लुकोजच्या उच्च पातळीत होतो. यामुळे गंभीर अवयवांचे नुकसान होऊ शकते आणि जगभरातील प्रभावित लोकसंख्येच्या उच्च टक्केवारीत त्याचे निदान कमी असल्याचा अंदाज आहे.
रुग्णांमध्ये, यकृतातील ग्लुकोज संश्लेषणाचा मार्ग (ग्लुकोनोजेनेसिस) हायपरएक्टिव्हेटेड असतो, ही प्रक्रिया मेटफॉर्मिनसारख्या औषधांद्वारे नियंत्रित केली जाऊ शकते. "अलीकडे, हिपॅटिक ग्लुकोनोजेनेसिसच्या नियंत्रणामध्ये गुंतलेले नवीन घटक ओळखले गेले आहेत. उदाहरणार्थ, आमच्या गटाने केलेल्या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की ग्रोथ डिफरेंशन फॅक्टर (GDF15) हिपॅटिक ग्लुकोनोजेनेसिसमध्ये गुंतलेल्या प्रथिनांची पातळी कमी करते", प्रोफेसर मॅन्युएल वाझक्वेझ-कॅरेरा म्हणतात, UB च्या फार्माकोलॉजी, टॉक्सिकोलॉजी आणि उपचारात्मक रसायनशास्त्र विभागातून.
या पॅथॉलॉजीविरूद्धच्या लढ्यात प्रगती करण्यासाठी, TGF-b सारख्या मार्गांचा पुढील अभ्यास करणे देखील आवश्यक आहे, जे मेटाबॉलिक डिसफंक्शन-संबंधित फॅटी लिव्हर डिसीज (MASLD) च्या प्रगतीमध्ये सामील आहे, एक अतिशय प्रचलित पॅथॉलॉजी जे सहसा एकत्र असते. टाइप 2 मधुमेह मेल्तिस सह. "TGF-b यकृत फायब्रोसिसच्या प्रगतीमध्ये एक अतिशय समर्पक भूमिका बजावते आणि हे सर्वात महत्वाचे घटक बनले आहे जे यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिस वाढण्यास आणि म्हणून, टाइप 2 मधुमेह मेल्तिसमध्ये योगदान देऊ शकते. म्हणून, TGF-च्या सहभागाचा अभ्यास करणे. यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिसच्या नियमनातील b मार्ग चांगले ग्लायसेमिक नियंत्रण मिळविण्यात मदत करू शकतो", वाझक्वेझ-कॅरेरा यांनी जोर दिला.तथापि, ग्लुकोनोजेनेसिसचे नियमन सुधारण्यासाठी एका घटकावर कार्य करणे ही रोगावर पुरेसे नियंत्रण ठेवण्यासाठी पुरेसे उपचारात्मक धोरण असल्याचे दिसत नाही.
"टाईप 2 मधुमेह मेल्तिसकडे दृष्टीकोन सुधारण्यासाठी विविध घटकांचा विचार करू शकणाऱ्या संयोजन उपचारांची रचना करण्यात सक्षम असणे महत्वाचे आहे", वाझक्वेझ-कॅरेरा म्हणतात.
"आज अनेक रेणू आहेत -- TGF-b, TOX3, TOX4, इ. -- जे रूग्णांचे कल्याण सुधारण्यासाठी भविष्यातील धोरणे तयार करण्यासाठी उपचारात्मक लक्ष्य मानले जाऊ शकतात. त्यांची कार्यक्षमता आणि सुरक्षितता त्यांचे उपचारात्मक यश निश्चित करेल. आम्ही करू शकत नाही. टाइप 2 मधुमेह मेल्तिसमध्ये यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिसच्या अतिक्रियाशीलतेवर नियंत्रण ठेवण्यासाठी एक अतिरिक्त अडचण आहे: उपवासाच्या परिस्थितीत ग्लुकोज उपलब्ध करून देण्यासाठी हा एक महत्त्वाचा मार्ग आहे, तो अनेक घटकांद्वारे बारीक मोड्यूलेटेड आहे आणि त्यामुळे नियमन करणे कठीण होते", तो जोडते.विशेष म्हणजे, ग्लुकोनोजेनेसिसच्या नियंत्रणात गुंतलेले इतर घटक देखील उच्च ग्लुकोज पातळी दर्शविणाऱ्या COVID-19 च्या रूग्णालयात दाखल झालेल्या रूग्णांमध्ये ओळखले गेले आहेत. "कोविड-19 च्या रूग्णालयात दाखल झालेल्या रूग्णांमध्ये हायपरग्लेसेमिया खूप प्रचलित होता, जो SARS-CoV-2 च्या यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिसमध्ये सामील असलेल्या प्रथिनांच्या क्रियाकलापांना प्रेरित करण्याच्या क्षमतेशी संबंधित असल्याचे दिसते", तज्ञांनी नमूद केले.
मेटफॉर्मिनच्या कृतीची यंत्रणा, टाइप 2 मधुमेहाच्या उपचारांसाठी सर्वात सामान्यपणे निर्धारित औषध, जे यकृतातील ग्लुकोनोजेनेसिस कमी करते, अद्याप पूर्णपणे समजलेले नाही. आता असे आढळून आले आहे की माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन वाहतूक साखळीच्या जटिल IV च्या प्रतिबंधाद्वारे औषध ग्लुकोनोजेनेसिस कमी करते. सेलच्या ऊर्जा चयापचय सेन्सर, एएमपीके प्रोटीनच्या सक्रियतेद्वारे आतापर्यंत ज्ञात असलेल्या शास्त्रीय प्रभावांपासून स्वतंत्र ही यंत्रणा आहे.
"मेटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स IV क्रियाकलाप मेटफॉर्मिनद्वारे प्रतिबंधित करणे -- पूर्वी वाटले तसे जटिल नाही -- यकृतातील ग्लुकोज संश्लेषणासाठी आवश्यक असलेल्या सब्सट्रेट्सची उपलब्धता कमी करते", वाझक्वेझ-कॅरेरा म्हणतात.याव्यतिरिक्त, मेटफॉर्मिन आतड्यांवरील परिणामांद्वारे ग्लुकोनोजेनेसिस देखील कमी करू शकते, ज्यामुळे यकृतामध्ये यकृतातील ग्लुकोजचे उत्पादन कमी करणारे बदल होतात. "अशा प्रकारे, मेटफॉर्मिन आतड्यात ग्लुकोजचे शोषण आणि वापर वाढवते, आणि पोर्टल शिरामार्गे यकृतापर्यंत पोहोचल्यावर ग्लुकोनोजेनेसिसला प्रतिबंध करण्यास सक्षम चयापचय निर्माण करते. शेवटी, मेटफॉर्मिन आतड्यांतील जीएलपी-1 च्या स्रावला देखील उत्तेजित करते, हे जिनेप्टोरीपेसिओपॅटोरी इंटेस्टाइनमध्ये आहे. जे त्याच्या मधुमेहविरोधी प्रभावामध्ये योगदान देते", त्यांनी स्पष्ट केले.
