Левен [Бельгия], Исследователи обнаружили возможную мишень для иммунотерапии рака. Исследование, проведенное профессором Массимилиано Маццоне, обнаружило, что ген CDA является одним из наиболее повышенных метаболических генов при раке, резистентном к иммунотерапии. Ингибирование этого гена посредством фармакологического или генетического вмешательства привело к улучшению инфильтрации Т-клеток, повышая эффективность иммунотерапии при PDAC, типе рака поджелудочной железы.
Исследование, проведенное Левенским центром биологии рака VIB-KU, результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Cancer.
В настоящее время иммунотерапевтические методы лечения, в том числе адоптивный перенос Т-клеток, противораковые вакцины и блокада иммунных контрольных точек (ИКБ), представляют собой многообещающий вариант для больных раком. Несмотря на высокие показатели ответа и продолжительную выживаемость в подгруппах пациентов с меланомой, раком легких и почки, ICB изо всех сил пытается продемонстрировать клиническую пользу при некоторых других опухолях, таких как большинство пациентов с колоректальным раком и аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC).
PDAC — один из самых агрессивных и летальных видов рака с общей 5-летней выживаемостью 9%. Только в Бельгии рак поджелудочной железы занимает 9-е место по распространенности: в 2021 году было диагностировано 2242 случая. У большинства пациентов диагноз диагностируется на поздних стадиях с метастазами в отдаленные органы, в результате чего менее 20% пациентов имеют право на операцию на момент постановки диагноза. Большинство методов лечения, включая ИКБ, неэффективны, и у многих пациентов, перенесших операцию, в конечном итоге возникает рецидив.
Команда под руководством профессора Массимилиано Маццоне из Левенского центра биологии рака VIB-KU исследует способы обойти резистентность к иммунотерапии. В своем последнем исследовании, соавтором которого являются Томмазо Сколаро, Марта Манко, Матье Пекё и Рикардо Аморим, команда изучила роль фермента под названием цитидиндезаминаза или CDA при аденокарциноме протоков поджелудочной железы.
Профессор Массимилиано Маццоне: «CDA — это фермент, который помогает перерабатывать части ДНК и РНК. Он также деактивирует некоторые лекарства от рака, что может сделать эти методы лечения менее эффективными. Хотя все согласны с тем, что CDA играет роль в устойчивости к химиотерапии, его роль в Устойчивость к иммунотерапии никогда не изучалась. Мы решили присмотреться и определить, действительно ли CDA является препятствием для таких методов лечения, как ICB».
Анализируя многочисленные наборы данных об опухолях PDAC, которые были как чувствительными, так и устойчивыми к лечению ICB, команда доказала, что присутствие CDA в раковых клетках приводит к созданию уридин-дифосфата (UDP). UDP — это молекула, которая может передавать сигналы определенным иммунным клеткам, известным как опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ). При этом UDP может перехватывать TAM, делая их иммуносупрессивными. Это важный вывод, поскольку ТАМ составляют примерно 50% массы опухоли и широко связаны с прогрессированием опухоли.
Томмазо Сколаро, первый автор исследовательской работы: «К нашему волнению, наше исследование показало, что CDA действительно способствует резистентности к иммунотерапии. Это привело к нашей следующей гипотезе о том, что ингибирование гена, ответственного за создание CDA, может, в свою очередь, ослабить иммунодепрессивные свойства опухолей PDAC. которые обычно устойчивы к таким методам лечения, как ICB».
В качестве следующего шага команда рассмотрела способы ингибирования гена CDA в раковых клетках. Благодаря фармакологическим и генетическим вмешательствам команде удалось нарушить взаимодействие между раковыми клетками, экспрессирующими CDA, и ТАМ. Это привело к лучшей инфильтрации Т-клеток и более высокой восприимчивости к иммунотерапевтическому лечению при резистентных опухолях PDAC, подтвердив, что нацеливание на CDA в раковых клетках (или рецептор UDP в ТАМ) может преодолеть иммуносупрессивные свойства опухоли. Более того, команда также отметила те же результаты при других типах рака, таких как меланома.
Массимилиано Маццоне: «Результаты этого исследования, мягко говоря, очень позитивны. Оно не только предлагает новую потенциальную мишень для проведения иммунотерапии при резистентных типах рака, но также улучшает наше понимание того, что движет иммуносупрессией в опухолях. PDAC является одной из них. из самых смертоносных видов рака, хотя наши результаты вселяют надежду, необходимы дополнительные исследования, прежде чем мы сможем донести это до пациента».
Исследование, проведенное Левенским центром биологии рака VIB-KU, результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Cancer.
В настоящее время иммунотерапевтические методы лечения, в том числе адоптивный перенос Т-клеток, противораковые вакцины и блокада иммунных контрольных точек (ИКБ), представляют собой многообещающий вариант для больных раком. Несмотря на высокие показатели ответа и продолжительную выживаемость в подгруппах пациентов с меланомой, раком легких и почки, ICB изо всех сил пытается продемонстрировать клиническую пользу при некоторых других опухолях, таких как большинство пациентов с колоректальным раком и аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC).
PDAC — один из самых агрессивных и летальных видов рака с общей 5-летней выживаемостью 9%. Только в Бельгии рак поджелудочной железы занимает 9-е место по распространенности: в 2021 году было диагностировано 2242 случая. У большинства пациентов диагноз диагностируется на поздних стадиях с метастазами в отдаленные органы, в результате чего менее 20% пациентов имеют право на операцию на момент постановки диагноза. Большинство методов лечения, включая ИКБ, неэффективны, и у многих пациентов, перенесших операцию, в конечном итоге возникает рецидив.
Команда под руководством профессора Массимилиано Маццоне из Левенского центра биологии рака VIB-KU исследует способы обойти резистентность к иммунотерапии. В своем последнем исследовании, соавтором которого являются Томмазо Сколаро, Марта Манко, Матье Пекё и Рикардо Аморим, команда изучила роль фермента под названием цитидиндезаминаза или CDA при аденокарциноме протоков поджелудочной железы.
Профессор Массимилиано Маццоне: «CDA — это фермент, который помогает перерабатывать части ДНК и РНК. Он также деактивирует некоторые лекарства от рака, что может сделать эти методы лечения менее эффективными. Хотя все согласны с тем, что CDA играет роль в устойчивости к химиотерапии, его роль в Устойчивость к иммунотерапии никогда не изучалась. Мы решили присмотреться и определить, действительно ли CDA является препятствием для таких методов лечения, как ICB».
Анализируя многочисленные наборы данных об опухолях PDAC, которые были как чувствительными, так и устойчивыми к лечению ICB, команда доказала, что присутствие CDA в раковых клетках приводит к созданию уридин-дифосфата (UDP). UDP — это молекула, которая может передавать сигналы определенным иммунным клеткам, известным как опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ). При этом UDP может перехватывать TAM, делая их иммуносупрессивными. Это важный вывод, поскольку ТАМ составляют примерно 50% массы опухоли и широко связаны с прогрессированием опухоли.
Томмазо Сколаро, первый автор исследовательской работы: «К нашему волнению, наше исследование показало, что CDA действительно способствует резистентности к иммунотерапии. Это привело к нашей следующей гипотезе о том, что ингибирование гена, ответственного за создание CDA, может, в свою очередь, ослабить иммунодепрессивные свойства опухолей PDAC. которые обычно устойчивы к таким методам лечения, как ICB».
В качестве следующего шага команда рассмотрела способы ингибирования гена CDA в раковых клетках. Благодаря фармакологическим и генетическим вмешательствам команде удалось нарушить взаимодействие между раковыми клетками, экспрессирующими CDA, и ТАМ. Это привело к лучшей инфильтрации Т-клеток и более высокой восприимчивости к иммунотерапевтическому лечению при резистентных опухолях PDAC, подтвердив, что нацеливание на CDA в раковых клетках (или рецептор UDP в ТАМ) может преодолеть иммуносупрессивные свойства опухоли. Более того, команда также отметила те же результаты при других типах рака, таких как меланома.
Массимилиано Маццоне: «Результаты этого исследования, мягко говоря, очень позитивны. Оно не только предлагает новую потенциальную мишень для проведения иммунотерапии при резистентных типах рака, но также улучшает наше понимание того, что движет иммуносупрессией в опухолях. PDAC является одной из них. из самых смертоносных видов рака, хотя наши результаты вселяют надежду, необходимы дополнительные исследования, прежде чем мы сможем донести это до пациента».
