Барселона [Испания]. Тот факт, что у людей с диабетом 2 типа повышен уровень глюкозы натощак, является для них одним из наиболее озадачивающих факторов. Это связано с тем, что у этих индивидуумов с инсулинорезистентностью печень вырабатывает глюкозу, и этот процесс до сих пор вызывает у ученых множество нерешенных вопросов.
Наиболее важные достижения в наших знаниях об этом механизме теперь представлены в обзорной статье, опубликованной в журнале «Тенденции в эндокринологии и метаболизме». В борьбе с сахарным диабетом 2 типа, который Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) называет одной из пандемий двадцать первого века, он также помогает в открытии новых терапевтических целей.
Институт биомедицины UB (IBUB), Научно-исследовательский институт Сан-Жоан-де-Деу (IRSJD), Факультет фармации и пищевых наук Университета Барселоны, Центр сети биомедицинских исследований диабета и связанных с ним метаболических заболеваний (CIBERDEM) и Профессор Мануэль Васкес-Каррера возглавляет исследование. В работе задействованы эксперты Эмма Баррозу, Хавьер Хурадо-Агилар и Ксавьер Паломер (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM), а также профессор Вальтер Вали из Университета Лозанны (Швейцария).Сахарный диабет 2 типа становится все более распространенным хроническим заболеванием, которое приводит к повышению уровня циркулирующей глюкозы (топлива клеточной энергии) из-за недостаточной реакции инсулина в организме. Он может вызвать серьезное повреждение органов и, по оценкам, недостаточно диагностируется у большого процента пострадавшего населения во всем мире.
У пациентов путь синтеза глюкозы в печени (глюконеогенез) гиперактивируется, и этот процесс можно контролировать с помощью таких препаратов, как метформин. «Недавно были идентифицированы новые факторы, участвующие в контроле печеночного глюконеогенеза. Например, исследование нашей группы показало, что фактор дифференцировки роста (GDF15) снижает уровни белков, участвующих в печеночном глюконеогенезе», — говорит профессор Мануэль Васкес-Каррера. из кафедры фармакологии, токсикологии и терапевтической химии УБ.
Чтобы добиться прогресса в борьбе с этой патологией, необходимо также продолжить изучение таких путей, как TGF-b, который участвует в прогрессировании жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD), очень распространенной патологии, которая часто сосуществует при сахарном диабете 2 типа. «TGF-b играет очень важную роль в прогрессировании фиброза печени и стал одним из наиболее важных факторов, которые могут способствовать усилению печеночного глюконеогенеза и, следовательно, сахарному диабету 2 типа. Поэтому изучение участия TGF-β Путь b в регуляции глюконеогенеза в печени может помочь достичь лучшего контроля гликемии», — подчеркивает Васкес-Каррера.Однако воздействие на один фактор для улучшения регуляции глюконеогенеза, по-видимому, не является достаточной терапевтической стратегией для адекватного контроля заболевания.
«Было бы важно иметь возможность разработать комбинированную терапию, которая могла бы учитывать различные факторы и улучшить подход к лечению сахарного диабета 2 типа», — говорит Васкес-Каррера.
«Сегодня существует несколько молекул — TGF-b, TOX3, TOX4 и т. д. — которые можно рассматривать как терапевтические мишени для разработки будущих стратегий улучшения самочувствия пациентов. Их эффективность и безопасность будут определять их терапевтический успех. Мы не можем упускают из виду тот факт, что контроль сверхактивации печеночного глюконеогенеза при сахарном диабете 2 типа имеет дополнительную трудность: это ключевой путь обеспечения доступности глюкозы в ситуациях натощак, он тонко модулируется многочисленными факторами, и это затрудняет регуляцию», - он добавляет.Интересно, что у пациентов, госпитализированных с COVID-19, у которых наблюдался высокий уровень глюкозы, были выявлены и другие факторы, участвующие в контроле глюконеогенеза. "Гипергликемия очень распространена у пациентов, госпитализированных с COVID-19, что, по-видимому, связано со способностью SARS-CoV-2 индуцировать активность белков, участвующих в печеночном глюконеогенезе", - отмечает эксперт.
Механизмы действия метформина, наиболее часто назначаемого препарата для лечения сахарного диабета 2 типа, снижающего печеночный глюконеогенез, до сих пор до конца не изучены. Сейчас обнаружено, что препарат снижает глюконеогенез за счет ингибирования комплекса IV митохондриальной цепи переноса электронов. Это механизм, независимый от известных до сих пор классических эффектов, связанных с активацией белка AMPK, сенсора энергетического метаболизма клетки.
«Ингибирование активности митохондриального комплекса IV метформином, а не комплекса I, как считалось ранее, снижает доступность субстратов, необходимых для синтеза глюкозы в печени», — говорит Васкес-Каррера.Кроме того, метформин может также снижать глюконеогенез за счет воздействия на кишечник, что приводит к изменениям, которые в конечном итоге ослабляют выработку глюкозы в печени. «Таким образом, метформин увеличивает поглощение и утилизацию глюкозы в кишечнике и генерирует метаболиты, способные ингибировать глюконеогенез, когда они достигают печени через воротную вену. Наконец, метформин также стимулирует секрецию GLP-1 в кишечнике, пептида, ингибирующего печеночный глюконеогенез. это способствует его антидиабетическому эффекту», — пояснил он.
Наиболее важные достижения в наших знаниях об этом механизме теперь представлены в обзорной статье, опубликованной в журнале «Тенденции в эндокринологии и метаболизме». В борьбе с сахарным диабетом 2 типа, который Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) называет одной из пандемий двадцать первого века, он также помогает в открытии новых терапевтических целей.
Институт биомедицины UB (IBUB), Научно-исследовательский институт Сан-Жоан-де-Деу (IRSJD), Факультет фармации и пищевых наук Университета Барселоны, Центр сети биомедицинских исследований диабета и связанных с ним метаболических заболеваний (CIBERDEM) и Профессор Мануэль Васкес-Каррера возглавляет исследование. В работе задействованы эксперты Эмма Баррозу, Хавьер Хурадо-Агилар и Ксавьер Паломер (UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM), а также профессор Вальтер Вали из Университета Лозанны (Швейцария).Сахарный диабет 2 типа становится все более распространенным хроническим заболеванием, которое приводит к повышению уровня циркулирующей глюкозы (топлива клеточной энергии) из-за недостаточной реакции инсулина в организме. Он может вызвать серьезное повреждение органов и, по оценкам, недостаточно диагностируется у большого процента пострадавшего населения во всем мире.
У пациентов путь синтеза глюкозы в печени (глюконеогенез) гиперактивируется, и этот процесс можно контролировать с помощью таких препаратов, как метформин. «Недавно были идентифицированы новые факторы, участвующие в контроле печеночного глюконеогенеза. Например, исследование нашей группы показало, что фактор дифференцировки роста (GDF15) снижает уровни белков, участвующих в печеночном глюконеогенезе», — говорит профессор Мануэль Васкес-Каррера. из кафедры фармакологии, токсикологии и терапевтической химии УБ.
Чтобы добиться прогресса в борьбе с этой патологией, необходимо также продолжить изучение таких путей, как TGF-b, который участвует в прогрессировании жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD), очень распространенной патологии, которая часто сосуществует при сахарном диабете 2 типа. «TGF-b играет очень важную роль в прогрессировании фиброза печени и стал одним из наиболее важных факторов, которые могут способствовать усилению печеночного глюконеогенеза и, следовательно, сахарному диабету 2 типа. Поэтому изучение участия TGF-β Путь b в регуляции глюконеогенеза в печени может помочь достичь лучшего контроля гликемии», — подчеркивает Васкес-Каррера.Однако воздействие на один фактор для улучшения регуляции глюконеогенеза, по-видимому, не является достаточной терапевтической стратегией для адекватного контроля заболевания.
«Было бы важно иметь возможность разработать комбинированную терапию, которая могла бы учитывать различные факторы и улучшить подход к лечению сахарного диабета 2 типа», — говорит Васкес-Каррера.
«Сегодня существует несколько молекул — TGF-b, TOX3, TOX4 и т. д. — которые можно рассматривать как терапевтические мишени для разработки будущих стратегий улучшения самочувствия пациентов. Их эффективность и безопасность будут определять их терапевтический успех. Мы не можем упускают из виду тот факт, что контроль сверхактивации печеночного глюконеогенеза при сахарном диабете 2 типа имеет дополнительную трудность: это ключевой путь обеспечения доступности глюкозы в ситуациях натощак, он тонко модулируется многочисленными факторами, и это затрудняет регуляцию», - он добавляет.Интересно, что у пациентов, госпитализированных с COVID-19, у которых наблюдался высокий уровень глюкозы, были выявлены и другие факторы, участвующие в контроле глюконеогенеза. "Гипергликемия очень распространена у пациентов, госпитализированных с COVID-19, что, по-видимому, связано со способностью SARS-CoV-2 индуцировать активность белков, участвующих в печеночном глюконеогенезе", - отмечает эксперт.
Механизмы действия метформина, наиболее часто назначаемого препарата для лечения сахарного диабета 2 типа, снижающего печеночный глюконеогенез, до сих пор до конца не изучены. Сейчас обнаружено, что препарат снижает глюконеогенез за счет ингибирования комплекса IV митохондриальной цепи переноса электронов. Это механизм, независимый от известных до сих пор классических эффектов, связанных с активацией белка AMPK, сенсора энергетического метаболизма клетки.
«Ингибирование активности митохондриального комплекса IV метформином, а не комплекса I, как считалось ранее, снижает доступность субстратов, необходимых для синтеза глюкозы в печени», — говорит Васкес-Каррера.Кроме того, метформин может также снижать глюконеогенез за счет воздействия на кишечник, что приводит к изменениям, которые в конечном итоге ослабляют выработку глюкозы в печени. «Таким образом, метформин увеличивает поглощение и утилизацию глюкозы в кишечнике и генерирует метаболиты, способные ингибировать глюконеогенез, когда они достигают печени через воротную вену. Наконец, метформин также стимулирует секрецию GLP-1 в кишечнике, пептида, ингибирующего печеночный глюконеогенез. это способствует его антидиабетическому эффекту», — пояснил он.